洛铂在乳腺癌及泌尿生殖系统恶性肿瘤化疗的应用进展

总结和综述。

1 LBP的作用机制

目前认为，LBP的作用机制与顺铂（PDD）基本类似，主要通过形成Pt-GG和Pt-AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行。由LBP引起的DNA损伤，可以影响肿瘤细胞特定基因的表达。包括一系列的原癌基因及抑癌基因，例如E liopoulos等[2]研究LBP对c-myc和cH-Ras启动子区域的影响，发现LBP可以影响原癌基因c-myc的表达，后者编码细胞核磷蛋白，参与转录后调节，具有DNA结合活性，对调控细胞增殖非常重要；这项研究中，LBP对cH-ras的表达没有影响。在对非小细胞肺癌的研究中发现，LBP使非小细胞肺癌细胞细胞增殖核抗原（PCNA）含量降低，表明LBP可能作用于细胞周期而影响癌细胞增殖[3]。而Qiong Wu等[4]则在肝细胞癌细胞系中发现，LBP下调Rb、E2F，并上调野生型P53以及P21、P27的表达。史健等[5]报道术前给予LBP可明显提高乳腺癌患者组织中蛋白质酪氨酸激酶Syk蛋白的表达，已知Syk是乳腺癌的强效抑癌基因，王启明等[6]报道LBP可通过抑制乳腺癌转移相关基因MTDH的表达抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。陈彦平等[7]发现术前应用LBP可提高口腔鳞癌组织中抑癌基因PTEN的表达。

LBP影响细胞周期进而抑制细胞增殖的作用还可通过直接诱导细胞周期蛋白的变化而实现。例如Qiong Wu在肝细胞癌中的研究发现，LBP下调SMMC-7721肝癌细胞中细胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C，以及磷酸化的CDK1、CDK4的表达[4]。而在最近的研究中发现[8]，LBP治疗降低了胆管癌RBE细胞中细胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6的表达，从而导致G0/G1期阻滞，进一步证明了LBP通过干扰肿瘤细胞周期的运行发挥抗肿瘤作用。

此外，研究表明LBP可通过影响肿瘤细胞的凋亡发挥作用。例如，LBP在体外实验中激活结肠癌LOVO细胞中Caspase-3，8，9的活性，一定程度上，随着LBP浓度的增加，Caspase-3，8，9的活性也随之增强[9]。在胆管癌RBE细胞中，LBP增加了凋亡基因BAX、Caspase 3的表达以及PARP DNA聚合酶的裂解，并且降低了BCL-2的表达，这些变化都参与诱导了肿瘤细胞的凋亡，使LBP表现了良好的抗肿瘤作用[8]，在卵巢癌的研究中也得到了类似的结果，即LBP诱导BAX表达增加并降低了BCL-2的表达[10]。陈文玲等通过观察LBP对喉癌细胞株Hep-2的作用，也发现LBP能通过下调BCL-2而诱导喉癌细胞发生凋亡[11]。

2 洛铂的药效学和药代动力学研究

2007年，德国Alami等比较了PDD、CBP、奥沙利铂（OXA）、赛特铂和LBP对体外培养的人乳腺癌及卵巢癌细胞株的抑制作用，发现LBP的抑制作用明显强于其他铂类药物[12]。LBP在一系列的鼠和人体肿瘤细胞株中具有明显的细胞毒性，与顺铂相似或更高。对皮下异体人体肿瘤移植物，使用最大剂量，Lobaplatin与顺铂有相同或超过顺铂的疗效，并且在一些细胞模型中对顺铂和卡铂耐药的细胞株克服了交叉耐药[13-14]LENREF_13。Harstrick等对睾丸肿瘤细胞株以及活体移植的人体睾丸肿瘤对LBP与顺铂进行了比较，对于顺铂敏感的睾丸肿瘤，LBP与顺铂抑制细胞生长的IC50值类似。对于顺铂耐药的亚细胞株，LBP显示出在睾丸细胞株中无交叉耐药性。对于顺铂耐受移植物，LBP显示出抗癌活性强于顺铂[15]。LBP通过诱导凋亡而抑制体外培养的人卵巢癌PDD耐药细胞SKOV3/PDD的生长，并且LBP对SKOV3/PDD细胞生长的抑制作用与对SKOV3细胞生长的抑制作用相比无明显差异[16]。而LBP对经奥沙利铂作用过的结直肠癌细胞仍有较高的抑制率[17]。以上研究均表明LBP与其他铂类药物无交叉耐药反应，并且其抗肿瘤活性不低于其他铂类药物。

LBP主要的副作用包括骨髓抑制、肝功能损害、恶心呕吐及蛋白尿，但肾毒性、耳毒性、神经毒性等副反应目前没有报道。其中，血小板减少被认为是LBP最主要的毒副作用，为剂量限制性毒性[18-19]。在Jan Welink对25例晚期实体瘤患者的研究中发现，在使用LBP疗程的14～16d左右，大多数患者都出现了IV级血小板减少，即血小板<25.0×109/L，但原本肾功能正常的患者其血小板减少现象大都能迅速恢复正常。血小板减少是LBP方案化疗最常见的血液系统毒副反应，但LBP药代动力学不受患者肝功能是否异常的影响，但却受到患者肾功能的影响，患者机体对LBP的排泄及血小板减少的程度与其肌酐清除率明显相关。可根据患者的肾功能情况对使用LBP的剂量进行调整[19]。

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