【摘要】 目的 评价TP方案时辰化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法 紫杉醇 135 mg/m2+生理盐水250 ml，第1天，03：00~05：00静脉输注，其中高峰输注时间03:30~04:30，输注速度150 ml/h,其余时间输注速度100 ml/h；顺铂80 mg/m2+生理盐水500 m第2天，15：30~16：30静脉输注，其中高峰输注时间15:30~16:30,输注速度300 ml/h，其余时间输注速度为200 ml/h；每位患者至少接受2个疗程化疗。结果 53例非小细胞肺癌（NSCLC）完全缓解1 例，部分缓解 16例，稳定 25 例，进展 11 例，有效率为32．1 ％（ 17/53 ）,临床控制率为79．2 %(42/53)。化疗后Karnofsky评分显著提高（P=0．032 ）。生活质量改善率为41．5%,功能状态改善率为67．9％，临床症状改善率为81．1%。全组无疾病进展时间4．1个月（95％CI, 2．9~ 6．9），中位生存时间7．8个月，一年生存率为38．3％（18/47）。骨髓抑制是主要的毒副作用，第1个疗程后粒细胞降低发生率37．2％（20/54），但在第2个疗程加用粒细胞集（G-CSF）后降至12．1％(11/91)，3或4度粒细胞减少分别发生在9．3％(5/54)和2．2%(2/91)的患者中。腹泻和神经病变通常是轻度的，经对症处理可缓解。 结论 TP方案时辰化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切，可以改善生活质量，不良反应可以耐受，安全性高，可在临床上推广。
【关键词】肺肿瘤/药物疗法;时辰化疗;紫杉醇；顺铂
A clinicalobservation on chrono-chemotherapy of paclitaxol puls cisplatin for advanced non-small cell lung cancer
Gong Kui-yu，WANG Zhi-dong,Li Jian-huang,et al.Department of Medical Oncology,Ma WangduiHospital,Hunan,410016 China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of paclitaxol plus cisplatin in the chrono-chemotherapy foradvanced non-small cell lung cancer.Methods Fifty-three advanced non-small cell lung cancer received:Paclitaxol 135 mg/m2 in norma saline 250 ml iv drip from 3am to 5 am (24-hour time-scale)in first day l.Peak infusion time was at 4：30am, infusion speed was 150 ml/h,holding infusion speed of other infusion time was 100 ml/h.DDP 80mg/㎡in normal saline 500 ml iv drip from 3 pm to 5pm (24-hour time-scale )day 2．Peak in fusion time was from 3:30pm to 4:30pm,infusion speed was 300 ml/h,holding infusion speed of other infusion time was 200 ml/h.The schedule was repeated every 21 days.Each patient at least had received 2 course of chrono-chemotherapy.Results One patient had complete response and sixteen patients partial complete.Twenty five patients had stable disease and Eleven patients had progressive disease.The overall response ratewas 32．1 % ,disease control rate was 79．2 %.Time to progress was 4．1 months (95％ CI , 2．9～6．9) , the median survival duration was 7．8 months , the 1-year survival was 38．3 % Myelosuppression was the principal toxicity , granulocytopenia occurred in 37．2 % (20/54)of patients after the firstcourse , but decreased to 12．1 % (11/91)during the second course after introduction of G-CSF.Grade 3 or 4 granulocytopenia occurred in 9．3 %(5/54) and 2．2 % (2/91)of patients.Diarrhea and neuropathy were generally mild ,which were manageable and reversible.Conclusion Chrono-chemotherapy of paclitaxol plus cisplatin offers a new treatment option providing meaningful tumor control and symptom relief and well-tolerated side effects for advanced non-small cell lung cancer.
【Key words】Lung neoplasmas/drug therapy;Chrono-chemotherapy;Paclitaxel;Cisplatin
近年来对“生物钟”的研究成为生命科学的研究热点，人们发现无论是恶性肿瘤细胞还是机体正常细胞的代谢活动，在昼夜中均有明显的时间位相差异，某些抗癌药物的药代动力学参数也随着给药时间位相的不同而发生波动。已经证实，机体对大约30余种抗癌药物的耐受性或疗效随昼夜节律的改变而波动，波动范围可达50%以上[1，2]。因此，根据人体的生物节律用药治疗肿瘤（即时辰化疗，chrono-chemotherapy）具有一定的科学性，并逐渐成为肿瘤化疗的前沿课题之一。作者自2003年11月至2007年4月采用紫杉醇+顺铂（Tax+DDP）时辰化疗治疗晚期NSCLC 54例。现将临床结果报告如下。
1 对象与方法
1．1 病例选择及一般资料 2003年11月12日至2007年4月12日，湖南省马王堆医院与中南大学湘雅医学院附属一医院及怀化市中心医院共收治NSCLC患者54例。其中湖南省马王堆医院30例；湘雅附属一医院13例；怀化市中心医院11例。符合以下条件的进入研究组：有病理组织学或细胞学确诊；复发的或不宜手术的ⅢB期或Ⅳ期患者；复发的NSCLC如果距初次诊断有2年以上，必须有组织学证实；年龄45～65岁；无严重心肺基础病变，ECG大致正常，肝、肾功能、骨髓造血功能正常；糖尿病必须控制空腹血糖水平≤140 mg/dl，随机血糖≤200 mg/dl，无外周神经病变或≤2级；至少有1处 X线或CT可测量病灶；入选前1个月未接受过抗肿瘤治疗，且接受过不包括紫杉醇的常规化疗方案不超过2个；ECOG评分0～2,；预计生存期≥12周。
入选54例中可评价病例53 例。男41例，女12例。年龄45~65岁，中位年龄53岁。鳞癌29例，腺癌17例，细支气管癌5例，大细胞癌2例；Ⅲb期35例，Ⅳ期14例；初治19例，复治34例；既往接受化疗≤3个疗程者12例，接受化疗≥4个疗程者22例。治疗时用欧共体癌症治疗研究协作组织（EuropeanOrganization for Research and Treatment of cancer）生命质量组开发的生命质量核心表（EORTC QLQ-C30）和肺癌补充模式表（EORTC QLQ-LC13）进行评价[3]，在每个疗程开始前1天和结束时完成。
1．2 治疗方法 采用美国生产的Gemini PC-II输液设备，通过微电脑设计控制输液速度和输液时间。紫杉醇135 mg/m2+生理盐水250 ml，第1天,03：00~05：00静脉输注，基中高峰输注时间03:30~04:30，输注速度300 ml/h，其余时间输注速度为200 ml/h;每次紫杉醇前常规用地塞米松、西咪替丁和异丙嗪预处理；顺铂80 mg/m2+生理盐水500 ml静脉输注， 第2天，15：30~16：30静脉输注，其中高峰输注时间13:30~16:30,输注速度300 ml/h，其余时间输注速度为200 ml/h。用药前后全程水化。21 d为1个疗程，至少完成2个疗程进行疗效评估，有效者继续予以2个疗程。两组常规予以格拉斯琼止呕。化疗后每周测定外周血象，每疗程测定肝、肾功能及血糖。化疗结束后48 h可予以G-CSF骨髓支持治疗。2个疗程用药间隔不得超过1周，否则出组。
1．3 疗效及毒副反应评价 疗效按照WHO（1981年）统一标准[4]：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效率（RR）为CR＋PR，临床控制率为CR+PR+SD。毒副反应按WHO抗癌药物毒性反应分度（0~Ⅳ）进行评价[4]。化疗后患者按ECOG全身状况评估标准和 EORTC生命质量组开发的生命质量核心表（EORTC QLQ-C30）及肺癌补充模式表（EORTC QLQ-LC13）进行评价。综合生活质量和功能评分升高及临床症状评分降低为有改善[5]。
1．4 统计学方法 数据处理和统计分析采用SPSS13．0统计软件。统计学处理采用χ2 检验、t检验和Kaplan-Meier 生存分析。
2 结果
2．1 近期疗效
2．2．1 总有效率 全组病例均完成2～4个疗程化疗，中位3个疗程。54例中可评价疗效的53例。CR 1例，PR 16例，SD 25例，PD 11例，有效率（RR）32．1％（17/53），临床控制率为79．2％（42/53）。
2．2．2 有效率与临床因素的关系 初治 19 例，有效率 52．7％（10/19） ,临床控制率为94．7％（18/19）；复治34 例，有效率为20．6% (7/34) ,临床控制率为70．6% (24/34) 。初治病例有效率及临床控制率均显著优于复治病例（χ2=4．368P=0．037;χ2=4．322P=0．038 ）。既往接受化疗≤3个疗程12 例，有效率33．3％ (4/12),临床控制率为83．3％（10/12）；≥4个疗程22 例，有效率为13．6％（3/22），临床控制率36．4％ (8/22)。前者临床控制率均显著优于后者（χ2=5．120P=0．024）。ECOG评分≤1者34例，有效率为44．1 ％，临床控制率为76．5 ％，ECOG评分＝2者 19 例，有效率为10．5 ％，临床控制率42．1 ％，前者显著优于后者（χ2=4．865P=0．027 ; χ2=4．854P=0．028 ）。
2．3 生存期 平均随访时间14．3个月（2．5～20．5个月），无疾病进展生存时间（TTP）4．1个月（95％ CI ,3．5～9．4），中位生存时间（MST）7．8月。初治TTP 5．6个 月，MST 10．7个 月；复治TTP 3．4个 月，MST 5．2个 月，前者显著优于后者（t=7．562 P=0．041; t=8．891P=0．029）。既往接受化疗≤3个疗程TTP 4．7个 月，MST 6．3个月；≥4个疗程TTP 3．1个月，MST 4．9个月。前者显著优于后者（t=6．596P=0．047 ; t=7．765P=0．039 ）。ECOG评分≤1 TTP 5．1个月，MST 8．6个月；ECOG评分＝2 TTP 3．3个月，MST 4．2 个月。前者显著优于后者（t=6．642P=0．049; t=9.706P=0．023 ）。随访满1年患者47例，1年生存率38．3％（ 18/47）。
2．4 生活质量 53例患者用药前KPS评分为（70±5），化疗后为（85±5）(t=8．671P=0．032 )。问卷调查显示，患者活动能力增加，总的生活质量改善率为 41．5 ％(22/53)，包括生理、社交、自理能力、情绪在内的功能评分改善率为67．9 ％(36/53)。有效病例与无效病例生活质量差异无统计学意义（χ2=3．247P=0．0612）。与疾病相关特殊症状改善率为81．1 ％(43/53)。
2．5 毒副反应 主要毒副反应是骨髓抑制。第1个疗程后发生粒细胞下降占37％，其中3＋4度占9．7％，但在第2个疗程中加用G-CSF后降至12％，其中3＋4度占2．7％，前后有统计学意义（χ2=11．109P=0．002 ）。血小板1度下降5．7％。腹泻占9．4％（5/53）、黏膜炎占7．5％（4/53）、末梢神经炎占3．8％(2/53)、ALT升高3．8％，均为1度。
3 讨论
常规肿瘤化疗犹如“双刃剑”，在产生疗效的同时，毒副反应性常难以被患者接受，因此根据正常组织和肿瘤组织在生物节律方面的差异设计合理给药方案无疑给肿瘤化疗提供一个新的思路。
机体正常组织细胞的生理变化呈现明显的昼夜节律，特别是细胞的分裂、增殖在24 h内呈现节律性的波动。与肿瘤时辰化疗密切相关的是骨髓和胃肠道黏膜细胞的细胞动力学昼夜节律。Smaaland R[6]发现骨髓中进行DNA合成的细胞的百分率以24h为周期而呈现明显的节律性变化，在00：00～04：00期间，进行DNA合成的百分率最低。冼励坚等的研究表明荷人鼻咽癌裸小鼠骨髓细胞DNA合成峰值相位为21．5 HALO，而肿瘤细胞DNA合成峰值相位为11．5 HALO,10h的时间差为鼻咽癌时间化疗提供了契机[7]。人类胃肠道黏膜上皮细胞DNA合成的高峰期在07：00左右[8]。这些研究为我们进行时间化疗选择合适用药的时间提供了依据。
Tampellini M[9]等在紫杉醇的时间毒理学研究中发现，对正常小鼠使用相同药物剂量的情况下，在灯亮期（3、7、11 HALO）给药比黑暗期（19、23 HALO）给药可以明显降低药物毒性作用，在23 HALO组生存率为56．3%，而在3 HALO或11 HALO组则分别为93．8%和87．5%;发生严重的空肠黏膜坏死的比例在23 HALO治疗组为62．5%,而在7、11 HALO组仅为11．1%。该项研究表明在灯亮期即小鼠的休息期给药，既提高了耐受性，同时也提高了抗癌活性。提示紫杉醇应在癌症患者夜间休息时给药。顺铂的限制毒性是肾毒性，取决于血浆中游离铂的浓度，因此血浆蛋白结合率的昼夜变化直接影响顺铂的肾毒性，在24 h中，顺铂血浆蛋白结合率的峰-谷波动达55%。其中16：00血浆蛋白结合率最高，04：00结合率最低。因此，下午给予顺铂毒性最低[10]。
国产紫杉醇的Ⅱ期临床研究报道[11]，治疗晚期NSCLC单药有效率为25%，且对耐药病例有效。国内报告与顺铂联合方案治疗晚期NSCLC有效率为46．7%[12-13]。
根据以上，我们自2003年11月开始采用TP方案时辰化疗的方法治疗晚期NSCLC，有效率为32．1%,疾病控制率为79．2％，1年生存率为38．3%（18/47），较国内报道略低，可能与本组复治病例较多有关。进一步分析显示，有效率与既往化疗方案及周期和ECOG评分状态呈正相关；与临床分期、性别和病理分型无关；符合临床规律，与国外报道基本一致。
本组应用 EORTC生命质量组开发的生命质量核心表（EORTC QLQ-C30）及肺癌补充模式表（EORTC QLQ-LC13）和ECOG全身状况评估标准对生活质量进行评估。生活质量改善率为42．1%,功能状态改善率为67．3％，临床症状改善率81．2%,显示用药后生活质量明显提高，改善率与客观疗效平行。治疗前后KPS评分差异有统计学意义（P=0．032）。主要毒副作用是骨髓抑制，第1个疗程后粒细胞降低发生率为37％，但在第2个疗程加用G-CSF后降至12％，3或4度粒细胞减少分别发生在9．3％和2．7%的患者中。本组应用G-CSF有利于骨髓功能恢复，保证化疗的安全性和连续性。其他发生的毒性反应均为Ⅰ度，对后续治疗不产生影响。
综上所述，根据时间医学和生物节律的特殊性，运用TP方案，将常规给药方法改为时间给药，可以提高对NSCLC的疗效，提高患者的生存质量和对治疗的依从性。我们认为TP方案时辰化疗值得临床推广和进一步研究。
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