[摘要] 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的慢性、全身性自身免疫疾病，病因复杂多样，就目前所知，归纳起来有遗传因素、微生物感染、激素刺激、吸烟、饮食、寒冷等。其中，遗传因素决定了人体对于疾病的易感性，而微生物感染被认为是类风湿性关节炎的始动阶段。因至今类风湿性关节炎仍无有效治疗方法，对其病因学研究的深入有望为类风湿性关节炎治疗开辟新的前景。
[关键词] 类风湿性关节炎；遗传因素；微生物感染；激素
[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）02（b）-0011-02
Overview of the etiology of rheumatoid arthritis
CAI Wenhong1SUN Baodong1ZHANG Baofeng2YUE Ye3CHENG Wenxiang3HU Yiping3ZHANG Peng3
1.Department of Rheumatology, Shenzhen People"s Hospital in Guangdong Province, Shenzhen518020, China; 2.Department of Nutrition, Shenzhen People"s Hospital in Guangdong Province, Shenzhen518020, China; 3.Center for Translational Medicine R&D, Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Guangdong Province, Shenzhen518055, China
[Abstract] Rheumatoid arthritis is a common chronic, systemic autoimmune disease. The cause of RA is complex and diverse, presently known including genetic factors, microbial infection, hormonal stimulation, smoking, diet, cold and other factors. Among them, genetic factors determine human susceptibility to disease and microbial infection is considered to be the initiating stage of rheumatoid arthritis. As yet no effective treatment to rheumatoid arthritis arising, in-depth study of the etiology is needed to open up a new foreground.
[Key words] Rheumatoid arthritis; Genetic factors; Microbial infection; Hormone
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）简称类风湿,是一种全身性自身免疫性疾病，主要累及关节滑膜，其次为浆膜、心、肺、血管、神经等结缔组织。急性期炎症主要表现为滑膜血管水肿、滑膜炎，若未被及时诊断和治疗，急性炎症反应消退，渗出逐渐吸收，滑膜中血管翳形成，滑膜细胞显著增生，继而引起关节软骨破坏，骨组织炎症、坏死和纤维结缔组织增生，而后发生钙化出现纤维性和骨性关节硬化，关节腔显著狭窄或完全消失。此期慢性炎症过程造成的关节功能障碍，在很大程度上难以恢复，可致永久性残疾。全世界每100～150人中就有1人患有RA，我国患病率为0.32%～0.36%[1]。2003年据WHO报道，在良好的医疗条件下，每人每年的治疗费用约为6 000美元，由该病造成的间接损失也不容忽视。
目前，对于RA的研究已经深入到免疫学，分子生物学、基因工程方面，但病因学及发病机制仍未完全阐明。总的来说RA涉及病因众多，由遗传因素和环境因素等共同作用诱发。一般认为，个体对于类风湿性关节炎易感性不同，在微生物及其抗原等诱导下，发生自身免疫反应导致关节等组织损伤。
1 遗传因素
基因在很多疾病中起着非常重要的作用，决定着人体对于疾病的易感程度和疾病发生的严重程度。在类风湿关节炎中，MHCⅡ类基因，尤其是高变区带有QKRAA氨基酸序列的HLA-DR4，为该病最相关基因，此外还有HLA-DA1、HLA-DAw14Dw16。DR分子的抗原结合槽决定着向CD4+Th细胞递呈的抗原肽特异性，另有报道显示DR4分子有助于调节T细胞功能。一些非MHCⅡ类基因同样与类风湿关节炎发病相关，例如PTPN22、STAT4、TRAF1-C5、部分细胞因子基因（IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β等）。RA虽然并非遗传性疾病，但这些等位基因的差异会导致个体对于疾病的易感性或免疫应答能力高低有别，在病原体等诱发因素的作用下患病的概率便有所不同[2]。
2 微生物感染
大多数学者认为微生物感染为RA发病的关键因素。这些微生物抗原以分子模拟、直接感染滑膜、超抗原刺激免疫等机制引起自身免疫损伤。进而波及到关节。
2.1 细菌
2.1.1 链球菌 早在1929年，Cecil RL等[3]从风湿热患者血液和关节培养物中得到链球菌（多为绿色链球菌，溶血性链球菌和酿脓链球菌比例较少）。之后多位学者证实链球菌菌体或其成分可导致实验动物产生滑膜炎、慢性关节炎等症状,有些可检测到类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。A组链球菌细胞壁M蛋白及脂肪和糖复合物与人体心肌组织抗原结构相似，胞壁多糖体与心瓣膜黏蛋白和肾小球基底膜抗原结构相似，细胞膜抗原与人体MHC抗原结构相似，均可能成为RA发病的一个持续刺激原[4]。目前制造关节炎动物模型有以A组链球菌胞壁成分诱导用于科学研究的例子。
2.1.2 葡萄球菌 葡萄球菌超抗原可以引起炎症前因子如IL-1和TNF-β的释放和静止态自身反应性T细胞活化，引起自身免疫反应，诱发RA。由葡萄球菌感染所致的化脓性关节炎、骨髓炎或败血症较常见于晚期的RA患者。有文献报道类RA患者携带金黄色葡萄球菌（56%）显著高于健康人群（36%，P < 0.05）[5]。小鼠关节内注射金黄色葡萄球菌的太葡聚糖会诱发产生关节炎症状[6]。
2.1.3 其他细菌 RA比较常见的其他感染因素有结核菌[7]、幽门螺杆菌[8]、产气荚膜杆菌、类白喉杆菌、淋球菌、肠道菌、奇异变形杆菌、耶尔森菌等。这些细菌均从类风湿患者滑膜、滑液或血液中分离培养得到，或从患者血清中可检测到相应的高滴度抗体[9]。
2.2 病毒
2.2.1 疱疹病毒 疱疹病毒已经被证明与类风湿关节炎有关[10]。疱疹病毒是一种B淋巴细胞多克隆激活剂，主要感染潜伏在上皮细胞和B淋巴细胞内，其复制难以被巨噬细胞和T淋巴细胞抑制，RA患者滑膜下恰好有较多淋巴细胞浸润，为疱疹病毒提供复制增殖的场所。患者外周血中疱疹病毒感染B淋巴细胞数目和病毒特异性抗体水平较健康人群均有所提高[11]。
2.2.2 其他病毒 风疹病毒及其疫苗可以导致滑膜炎发生，因此，作为RA可能的诱发因素已经引起关注，活风疹病毒已从慢性多发性关节炎或寡关节炎患者的滑液中分离得到。国外报道逆转录病毒感染患者出现RA样关节炎症状，且与对照人群或骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者相比，RA患者的病毒mRNA表达量增加，提示该种病毒与RA的致病性相关，相反RA是否由逆转录病毒感染所致，尚缺乏确切的证据[12]。与RA致病相关的其他病毒如乙型、丙型肝炎病毒，腮腺炎病毒，细小病毒等均有所报道。
2.3 支原体和衣原体
支原体和衣原体常是引起动物体内急性或慢性关节炎的重要因素，可以导致免疫系统紊乱，因而是否为RA的致病病原体被投以关注。早在20世纪60年代，许多实验室曾经开展对RA患者体内支原体和衣原体的检测，但几乎没有分离成功的报道，仅是检测到血清抗体或是病原体基因，感染的患者也会出现多关节痛或多关节炎等症状，表明支原体或衣原体与类风湿关节炎发病有一定的联系[13]。
3 激素
类风湿关节炎患者男女比例为2∶1~3∶1，而怀孕对类风湿的病情具有一定缓解作用。研究表明，雌激素通过调节B淋巴细胞、T淋巴细胞的凋亡和功能以及促进滑膜成纤维细胞分泌基质蛋白酶等加剧RA的发病。而妇女在妊娠期间，血中孕酮和妊娠区蛋白明显增多，可促进抗炎因子IL-10分泌，并降低IL-1等促炎因子分泌，类风湿因子免疫复合物（RF-IC）降低，一定程度上缓解RA。此外，雄性激素具有免疫抑制活性，可以负向调节类风湿。肾上腺皮质激素早在20世纪40年代即用于类风湿获得良好疗效，成为公认有效的治疗途径。有研究称RA患者的糖皮质激素受体水平较对照组健康人显著减少（P < 0.001）[14]。
4 其他因素
除上述可能因素外，季节、寒冷、潮湿、外伤、早产、糖尿患者，长期接触铅、汞、砷，长期吸烟、饮食等均可成为RA的发病诱因[15]。
RA病因众多，发病机制也不十分清楚，多基因和多种环境因素共同作用导致其发生。在这些诱因作用下，携带易感基因者启动滑膜自主免疫，产生炎症反应，导致软骨和关节组织破坏，甚至全身性疾病发生。参与RA反应的免疫活性细胞众多，有T、B淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、软骨细胞等。此外，抗原抗体、自身抗体、补体、细胞因子和炎性介质介导了类风湿关节炎的体液免疫过程。其中，类风湿因子（RF）及其免疫复合物具有重要作用，RF具有交叉免疫性，可形成免疫复合物沉积于滑膜组织，且不能被完全清除，还可激活巨噬细胞等免疫细胞释放趋化因子、细胞因子和炎症介质等，导致类风湿滑膜炎发生。
由于病因与发病机制尚未完全明了，RA的治疗虽取得一定进展，但至今仍处于控制或缓解症状阶段，并无有效治疗或治愈方法。因此，对于RA的研究和探索任重道远，以期将来研发出新药和新疗法攻克这一难题。
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（收稿日期：2011-11-25）
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