摘要：心房颤动的卒中预防已成为近几年的热门话题，现对心房颤动卒中预防的研究主要集中在常用抗凝药物、新型抗凝药物、导管射频消融术、左心耳封堵术、外科手术等方面。
关键词：心房颤动；卒中；抗凝药物；射频消融术；左心耳封堵术；外科手术；进展
中图分类号：R541.7 R256.2 文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1672 1349.2014.05.048 文章编号：1672 1349（2014）05 0611 02
心房颤动(AF，房颤)是临床上最常见的慢性持续性快速心律失常,房颤时左心房和左心耳部因血流淤滞,流动缓慢,心房失去收缩力,易形成附壁血栓,一旦血栓脱落可引起动脉栓塞,产生相应的临床表现,临床上尤其以脑栓塞最为常见,可产生缺血性脑卒中,严重者可致残或致死。少数房颤患者也可因右心房内血栓形成,一旦脱落可引起肺动脉栓塞。此外,在房颤基础上也可能诱发更为严重的心律失常,如室速或室颤而导致患者死亡。人群中总发病率约0.89%［1］。房颤可使总病死率和心血管病死率增加2倍［2］。而且随着人口的老龄化,房颤的危害将继续增长,调查数据显示，美国成年人群中房颤患病率约1%，80岁以上的高龄老年人群中患病率为10% 。我国30岁～85岁居民中房颤患病率为0.77%，其中80 岁以上人群中患病率达7.5%以上［3］。鉴于房颤带来的危害,在积极转律的同时应予以抗凝治疗或手术预防血栓脱落以免造成卒中。目前对房颤卒中的预防治疗主要集中在以下几点：
1 常用抗凝药物
1.1 抗血小板药物 抗血小板药物主要包括阿司匹林和氯吡格雷，分别作用于抗血小板聚集的两个不同环节( 前者为血栓素途径抑制剂，后者为二磷酸腺苷受体拮抗剂)，适用于房颤低危患者及华法林抗凝禁忌证患者替代治疗，ACTIVEA 研究表明［4］，氯吡格雷加阿司匹林组脑卒中发生率较安慰剂加阿司匹林组显著降低28%，主要血管事件发生率显著降低11%，但同时服用氯吡格雷加阿司匹林治疗主要出血事件( 主要为消化道出血)显著增加( 2.0% ～ 1.3%) 。因此ACTIVEA研究建议使用氯吡格雷加阿司匹林替代治疗，需密切观察出血倾向，并采取预防和相应治疗措施。
1.2 抗凝血药物 华法林是心血管疾病中最常用的一种双香豆素类抗凝血药物，在体内通过抑制维生素K 环氧化物还原酶的活性，阻断维生素K 氢醌的生成，抑制维生素K 依赖性凝血因子的γ羧基化作用，并抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集的功能。临床房颤血栓栓塞的多项一级预防荟萃分析显示，华法林可使脑卒中的相对风险降低68%［5］，ACTIVEW实验［1］提示华法林降低脑卒中的风险效果显著优于阿司匹林和氯吡格雷。
2 新型抗凝药物
针对华法林的应用现状，国外很早就开始重视，并将研发一种能替代华法林的理想抗凝药物，作为房颤领域研究的重点之一。理想的抗凝药物应该具备以下几个特点：抗凝效果好；具有良好的安全性，出血并发症概率低；服用方法简单；不需要临床检测。目前包括Ⅱa因子抑制剂（达比加群脂）、Xa因子抑制剂（利伐沙班﹑阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药在房颤卒中预防领域已完成相关临床研究。
2.1 达比加群酯 是一种强效﹑可逆﹑直接凝血酶抑制剂，作用于Ⅱa 因子，是第二代直接凝血酶抑制剂，半衰期12 h～ 17 h，80%经肾脏排泄，生物利用度为6． 5%，起效快，与药物及食物之间相互作用少，无需常规抗凝监测。BISTRⅡ、RENOVATE 和PETRO等［6］研究已证实，固定剂量的达比加群酯与调整剂量的华法林在预防膝或髋关节置换术后、静脉血栓栓塞事件及非瓣膜性房颤患者预防脑卒中和体循环栓塞有效。2010年10月，美国食品和药品监督管理局批准达比加群脂用于房颤患者脑卒中的预防。2011年美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心律协会（HRS）联合更新的《心房颤动患者管理指南》，推荐达比加群脂作为华法林的一种替代手段，可有效用于房颤卒中预防。2013年2月，达比加群脂获得SFDA批准。
2.2 利伐沙班 是一种特异性的直接Xa 因子抑制剂，通过高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa 因子以及凝血酶原活性，以剂量依赖方式延长凝血酶原时间( PT) 和活化部分凝血活酶时间(APTT)，不需要凝血酶Ⅲ参与，可有效抗凝，但对血小板聚集无直接影响，其半衰期为5.7 h～9.2 h，主要经两条途径排泄:66%通过肾脏途径，大约36% 以原型从尿中排出，还有28%经粪便、胆汁排泄。由于药物大部分经肾脏排泄，所以在肾功能不全患者使用时需慎重［7］。目前利伐沙班主要用于外科，特别是骨科膝关节、髋关节置换术后深静脉血栓形成及肺栓塞的预防，虽然利伐沙班在房颤抗凝治疗方面尚未广泛应用，但是美国FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。这一研究被评为2010年心血管/卒中领域十大研究进展之一。
2.3 依度沙班 跟利伐沙班一样，也是一种口服Xa因子抑制剂。在房颤卒中预防领域进行过一项Ⅲ期临床研究，即ENGAGE AFTIMI48研究（新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用——心肌梗死溶栓试验48），本研究的主要终点是预防中风以及与华法林的疗效比较，主要安全性评估是主要出血事件的发生，目前结果尚未公布。
2.4 阿哌沙班 是另一种直接Xa 因子抑制剂。AVERROES 研究表明，对于不适于华法林治疗的患者，应用阿哌沙班能够较阿司匹林更为有效地预防卒中和全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险［8］。新近结束的ARISTOTLE 研究(apixaban for reduction in strokeand other thromboembolic events in atrial fibrillation)采用双盲、双模拟、随机化对照研究设计［9］，共纳入18 201 例具有卒中高危因素的房颤患者，本研究主要目的是论证阿哌沙班预防主要复合终点（缺血性或出血性卒中和体循环栓塞）的疗效不劣于华法林，其次要目标是探讨阿哌沙班是否较华法林更为有效地预防缺血性或出血性卒中、体循环栓塞以及全因死亡所组成的复合终点事件的发生,这一研究结果表明，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效地降低卒中或体循环血栓发生率和出血事件危险性。
3 导管射频消融术
房颤导管消融术是通过毁损或者隔离房颤的触发病灶及维持基质起作用的一种治疗方法。目前不少专家认为对于药物治疗无效、有明显症状的阵发性房颤、持续性房颤、合并心力衰竭的房颤患者，包括胺碘酮在内的药物不能控制症状的可考虑导管消融术。随着房颤导管消融手术的进一步娴熟，导管消融的适应证有从宽的趋势，一部分房颤通过消融可得到根治。以意大利Pappone教授为代表的“米兰术式”一直以其“简洁、实用、适应证广、有效和稳定”著称,其特点有:①不全麻,不导尿,不造影,绝少透视；②放置三根导管,包括冠状静脉窦、右室和左房消融导管；③采用三维标测系统构建左房形态；④环双侧肺静脉8字形线性消融+ 左房上壁线、后壁线及左房峡部线；⑤采用盐水灌注消融电极导管,边消融边移动,每点放电时间数秒；⑥消融终点为消融线完成和局部电位振幅降低；⑦仍然为房颤者则行电复律,如复律失败则术后2~3周后再尝试复律；⑧术后常规服用抗心律失常药物(主要是胺碘酮) 3个月后判断疗效。Thermo Cool研究［10］纳入167 例阵发性房颤患者按2∶1比例随机分入AAD和导管消融组。9个月随访结果显示:导管消融组的无房颤复发生存率明显优于AAD组(66% vs 16%，P＜0.001)，复发率降低，生活质量明显改善。因此早期导管消融可显著改善临床症状，提高生活质量，降低主要不良心脑血管事件。
4 左心耳封堵术
左心耳封堵术顾名思义，就是通过可行的方式将左心耳封堵，防止血栓脱落后游离进入血管。其理论依据是房颤卒中的栓子大多源自左心耳。左心耳封堵术主要适用于长期抗凝有禁忌并有卒中高危风险的非瓣膜性房颤患者。通过外科手术闭塞左心耳创伤性较大，因此不易被接受。经皮左心耳封堵治疗通过使用特制的封堵器使左心耳闭塞，从而达到预防血栓栓塞的目的；优点是手术创伤小﹑生物相容性好，植入体内后会快速内皮化。Park等［11］发现经皮左心耳封堵术( percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion，PLAATO) 的成功率为97%，随访2 年中，成功左心耳封堵术可明显降低房颤患者脑卒中的风险。第34 届美国心律学会年会( HRS 2013) ———由瑞德( Reddy) 教授公布的一项前瞻性、随机临床研究结果提示，左心耳封堵术显著优于华法林。
5 外科手术
1980年Willian’s等设计了左房隔离术，1985 Guirandon 开展走廊手术，1991 年Gox 提出了迷宫手术，还有多种改良手术及低温冷冻消融﹑微波消融﹑激光消融等。房颤的外科治疗虽已取得了较大进展,开辟了心脏外科的新领域,但目前效果尚不能令人满意。最近几年在临床上还出现了经胸直视下切除或结扎左心耳，从而达到抗栓的目的。该方法适用于开胸瓣膜置换/成形术的患者。目前临床更趋向于微创，如经皮缝合结扎左心耳术。经研究验证LARIAT套锁装置使左心耳完全闭合是可行的（随访一年，98%患者左心耳完全闭合）［12］。其最大的优点在于术后不许抗凝，无心腔内留置物，尤其适用于抗凝绝对禁忌及心内膜炎患者。其不足之处在于残腔仍可能导致血栓形成而至卒中，损害左心房完整性，影响左心功能和电生理特性。
抗凝治疗一直以来都是房颤治疗的核心，目前临床最常用的药物仍是华法林，随着新型抗凝药物的不断问世，因其安全、有效、方便的使用有可能取代华法林的地位［13］。目前来看新型口服抗凝药仍存在一些问题，比如尚未建立常规检测方法；尚未确定治疗范围；缺乏拮抗剂；所致出血的如何处理；长期服用的安全性未知；这些都是未来研究的方向。左心耳封堵术也是很有希望的非药物抗凝治疗方法，能为有房颤抗凝治疗禁忌或不能耐受长期抗凝治疗的患者带来新的曙光，但技术复杂，操作者需严格培训并通过学习培训，对心功能及内分泌的影响尚未完全明确，外科手术的相关严重并发症（心包积液，气胸，感染，空气栓塞和结扎脱落等）较多，该方法的安全性和有效性有待进一步的临床试验进行证明。
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作者简介：汪喜梅，女，医学硕士，现为研究生实习于浙江中医药大学第一附属医院（邮编：310006）；刘强，工作于浙江中医药大学第一附属医院。
（收稿日期：20131126）
（本文编辑 王雅洁）
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