【摘 要】目的：本研究课题是在超选择性肝动脉化疗栓塞术（TACE）的基础上，结合CT引导经皮穿刺瘤内注射碘油无水乙醇（CT-LPEI）联合适形调强放疗（IMRT）及热疗综合治疗中晚期原发性肝癌，旨在探讨其综合治疗的临床价值。资料与方法 108例患者随机分成两组，A组51例（研究组）采用TACE+CT-LPEI+IMRT+热疗四联疗法，B组（对照组）57例采用TACE+CT引导经皮穿刺瘤内注射无水乙醇（PEI）方案，严格按照课题设计程序操作。结果：研究组（TACE+CT-LPEI+IMRT+热疗）与对照组（TACE+CT-LPEI）比较，患者1、3、5年生存率分別为84.3%（43/51）、60.7%（31/51）、39.2%（20/51）和66.6%（38/57）、40.3%（23/57）、14.0%（8/57），两组生存率比较有显著性差异（P<0.05）。结论：TACE+CT-LPEI+IMRT+热疗治疗中晚期原发性肝癌切实可行，疗效显著，可明显提高患者的生存率及生存质量。
【关键词】肝肿瘤肝动脉化疗栓塞X线计算机经皮酒精注射适形调强放疗
介入治疗肝癌被公认为目前治疗不可切除性中晚期肝癌的重要手段，它在抑制肿瘤生长，提高患者生存率等方面取得明显效果。但是，仍有一部分患者不能得到有效救治，其生存率及生存质量受到影响，我们采用TACE+CT-LPEI+IMRT及热疗综合治疗中晚期肝癌，取得了令人满意的效果。现将资料总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
全部108例患者中，男82例，女26例，年龄32-75岁，平均52岁，均经CT、AFP和肝动脉造影证实，其中19例经肝穿刺病理学组织证实，均符合第四届全国肝癌学术会议肝癌诊断标准（1）。肝肿瘤患者中89例有不同程度肝硬化，合并门脉或分支癌栓11例，肝功能分级CHild-PughA，无肝肾功能异常及腹腔积液。肿瘤大小为4.4-14.2CM，平均9.3CM。
1.2 方法
1.2.1 TACE：采用Seldinger法，经股动脉插管，先作股动脉造影，然后超选至靶动脉，一次大剂量冲击疗法，同时进行肝动脉栓塞治疗。先经导管注入三联化疗药物（顺铂60mg，表阿霉素40mg，5-氟尿嘧啶1000mg），然后用10mg丝裂霉素与10-30ml碘油乳剂行周围末梢栓塞，再用凝胶海绵颗粒（1mm×1mm×1mm）行中央性栓塞。间隔30～45天后重复小剂量TACE治疗，10mg丝裂霉素与碘化油栓塞。
1.2.2 CT-LPEI：首次TACE后2周，复查多层CT（平扫+增强），依据碘油的填充及肿瘤残存情况，在CT引导下经皮肝穿将20～21G穿刺针插入碘油稀疏和缺损区域，注药前回吸观察有无血及胆汁以确认针尖未穿入血管或胆管。缓慢注入酒精，我们采用酒精与碘油按9：1比例配制成酒精碘油混合液，便于CT观察酒精的覆盖情况，注射酒精量一般不超过40ml，注射乙醇总量参考V=4/3π（R+0.5）3肿瘤较大时采用多点注射或间隔2-3天再行治疗。
1.2.3 IMRT： TACE1-2次结合CT-LPEI后3-4周，复查CT观察肿瘤坏死情况及有无残留或复发，结合病人实际情况行IMRT治疗。患者仰卧于真空垫中以治疗体位作体模，用模拟机观察肝脏和横膈随呼吸运动的移动幅度，患者在体模固定下做定位扫描，病灶区域CT层厚5mm（略小病灶层厚适当缩小），肿瘤上下层面多扫4-5层，将图象信息输入计划系统由放疗医师和物理师根据CT、MRI和B超结果勾画出靶区（GTV）及重要器官如胰腺、十二指肠、肾、脾、脊髓等，外放1.0-1.5cm形成计划靶区（PTV），采用固定野技术或动态旋转技术确定旋转角度、射影个数、旋转中心，根据计划制作铅挡板或光栅。肿瘤剂量为2Gy/次，1次/天，5天/周，剂量范围为40-60Gy。治疗期间给予护肝对症治疗。
1.2.4热疗IMRT后，应用国产诺万N-9000微波肿瘤治疗仪对患者进行热疗。温度42°C—43°C，频率13.6MHZ，由计算机进行智能调温，热疗与放疗交替进行。
2 结果
2.1 自2014年1月至2016年1月对43例符合条件的患者进行研究，TACE治疗1-3次（中位1.7次），CT-LPEI2-4（中位3次），IMRT均按计划完成照射剂量40-60Gy（中位50Gy），疗程（4-5周），随诊时间止于2016年6月，其中3例失访患者按死亡统计。两组生存率见附表，统计学处理1、3、5年生存率有明显差异（P<0.05）。
两组中晚期肝癌患者生存率比较（例%）
分组例数1年3年5年
研究组（A）5143（84.3）31（60.7）20（39.2）
对照组（B）5738（66.6）23（40.3）8（14.0）
2.2 AFP变化
A组治疗前AFP升高的32例，治疗后AFP下降21例，占65.62%。B组治疗前AFP升高的39例，治疗后AFP下降17例，占43.58%。
2.3 毒副反应
A组21例治疗后肝功能检查表现为转氨酶升高，胆红素轻度升高，腹痛、腹胀、中度发热等，经对症处理症状均能缓解，无一例出现严重的放射性肝病及消化道出血等。B组28例出现食欲减退恶心低热白细胞下降等。
3 讨论
3.1 肝动脉介入化疗结合注射酒精，联合适形调强放疗及热疗治疗中晚期肝癌的临床价值：原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国每年约二十二万人死于肝癌（2），早期首选的治疗方法是外科手术，但大多数患者都以中晚期肝癌就诊已不适合手术切除，一般采用非外科治疗，如介入治疗或放疗。TACE结合PEI是目前比较理想的非手术治疗方法，二者结合优势互补，疗效可靠，技术成熟。其作用机理为：（1）TACE后肿瘤局部药物浓度可达全身的100-400倍，增强抗肿瘤效应。（2）TACE后肿瘤内动脉网闭塞，可减少血液对酒精的冲刷和稀释，延长了酒精高浓度的时间。（3）TACE后肿瘤实质大部分坏死其纤维间隔破坏有利于酒精在瘤内弥散，充分发挥其破坏作用。（4）PEI可以使肿瘤细胞凝固坏死同时破坏了肿瘤的侧支循环和门静脉血供，减少了肿瘤远处转移的机会。（5）将PEI与TACE联合运用，药物不仅作用于包膜内，而且还作用于包膜外及侵犯血管的肿瘤细胞，延长药物作用时间，减少肝癌复发机会（3）。（6）TACE反复应用，增加了肝萎缩和严重肝功能衰竭的机率和程度，联用PEI减少了TACE的次数，疗效增加，副作用明显减少。我们采用CT-LPEI通过碘油的高密度影像便于观察酒精在病灶内的弥散情况，使酒精尽量覆盖病灶的全部。
在TACE+CT-LPEI的基础上，联合应用IMRT及热疗技术，能明显提高疗效，弥补其治疗上的不足。肝癌的放射治疗经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、局部超分割照射，但治疗效果均不理想，原因是传统的放射技术很难将靶区的照射剂量提高到35-40Gy以上，因此局部和区域性控制率很低。肝脏肿瘤一般接受肝动脉和門静脉的双重血供，肿瘤中心区域以动脉供血为主，肿瘤周边为门静脉供血，TACE及CT-LPEI后，瘤中央由肝动脉供血的瘤组织被杀死，半数以上的患者AFP下降至正常或明显下降，尽管这些患者的影像检查提示病灶内碘油充填完好或病灶明显缩小甚至消失，但这些患者多半会在一年后复发，这充分说明介入治疗后肿瘤细胞容易在瘤体边缘残留。研究证明：（1）IMRT可有效控制瘤周边由门静脉供血的癌细胞；（2）IMRT疗程短，瘤边缘剂量陡降，对正常肝组织损伤减轻，有利于癌细胞放疗亚损伤的修复，增加局控率而不增加正常组织的损伤；（3）化学药物潴留在病灶中可为IMRT增敏，促进瘤细胞坏死；（4）TACE+CT-LPEI和IMRT交替进行能对同一肿瘤的不同亚群发生作用，也可减少肿瘤细胞对于化学药物治疗的抗拒性，可进一步杀死残存癌细胞，提高疗效；（5）TACE治疗后碘油选择性潴留在瘤灶中，使瘤灶定位更加准确，有利于靶区勾画，且TACE后肿瘤明显缩小，所小了靶体积，提高了放射剂量；（6）当多次TACE后肿瘤主要供血血管闭塞后，IMRT作为一种有效的治疗手段可以继续有效的控制残余肿瘤（4）。国外有学者对158例原发性肝癌适形放疗的研究发现（5），放射剂量与疗效相关，剂量大于50Gy，疗效更好。但是，照射剂量越大，肝脏及周围正常器官的损害程度相应增大。所以，我们体会IMRT的照射剂量应提倡个体化。（7）热疗，能改善微循环，提高化疗药物的灌注量，使肿瘤组织内药物浓度明显增高。高温直接使肿瘤细胞凋亡，甚至直接灭火、蛋白休克，而局部高温易耐受不影响全身[33]。
3.2 不良反应分析
TACE、CT-LPEI、IMRT均会引起肝功能的损伤，IMRT可引起放射性肝病，我们在研究中发现，研究组与对照组的部分患者出现了肝区疼痛、腹胀、中度发热等，肝功能检查表现为转氨酶升高，胆红素轻度升高，经保肝和对症处理症状均能缓解，无一例出现严重的并发症。
3.3 总结
肝癌介入治疗及适形放疗作为一种非根治性治疗，必然有残余肿瘤细胞存活，这使得接受治疗的患者一直处于带瘤生存状态，而带瘤生存的最佳评价标准就是生存期。TACE+CT-LPEI+IMRT及热疗联合治疗中晚期肝癌的近期疗效非常明显，其2、3年生存率明显高于TACE+PEI的近期生存率，进一步证明综合介入结合三维适形放疗治疗中晚期肝癌具有非常重要的价值。
参考文献
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