[摘要] 目的 观察中西医结合治疗奥沙利铂周围神经病变的临床效果，探讨临床应用价值。 方法 选择2010年1月～2014年12月浙江省台州市第一人民医院诊治的90例奥沙利铂致周围神经病变的患者作为研究对象，按照随机双盲原则将其分为中西医结合组与单纯西医组，各45例。单纯西医组应用甲钴胺1.0 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，1次/d。中西医结合组在单纯西医组的基础上加用中药治疗，将中药浸泡于2500 mL的水中，煎煮30 min，利用熏蒸桶使蒸汽作用于患处，熏蒸后用浸泡过药物的浴巾淋洗患处，30 min/次，1次/d，7 d为1个疗程。比较两组运动传导速度、感觉传导速度及治疗效果差异。 结果 中西医结合组临床症状改善时间[（2.98±1.05）d]短于单纯西医组[（4.98±1.11）d]（P < 0.05）；两组治疗前运动传导速度、感觉传导速度比较差异无统计学意义（P > 0.05），治疗1个疗程后，两组患者均有所提高（P < 0.05），但中西医结合组运动传导速度[（46.56±5.03）m/s]、感觉传导速度[（52.12±5.09）m/s]高于单纯西医组[（41.25±4.76）、（47.31±6.23）m/s]，治疗总有效率（95.56%）也高于单纯西医组（82.22%），差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 中西医结合治疗奥沙利铂周围神经病变能够迅速改善临床症状，提高运动传导及感觉传导速度，提高治疗效果。中药熏洗治疗操作简单，患者易接受、适应性强、经济实惠，是一种较为理想可靠的治疗方式。
[关键词] 中西医结合；奥沙利铂；周围神经病变；临床效果
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）07（c）-0131-04
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of integrated Chinese and Western medicine in the treatment of peripheral neuropathy caused by Oxaliplatin， so as to investigate the value of clinical application. Methods 90 cases of patients with peripheral neuropathy caused by Oxaliplatin diagnosed and treated in the First People"s Hospital of Taizhou City from January 2010 to December 2014 were chosen as research objects， according to the randomized double blind principle， the patients were divided into integrated Chinese and Western medicine group and single western medicine group， with 45 cases in each group， single western medicine group was given Mecobalamin 1.0 mg+0.9% Sodium Chloride Injection 100 mL intravenous drip， once a day. On basis of single western medicine group， the integrated Chinese and Western medicine group was added with traditional Chinese medicine， Chinese medicine was soaked in 2500 mL water， boiling for 30 min， fumigation barrel was used to make the steam acting on the affected part， after fumigation， the bath towel soaked with the drug was used to drip wash affected part， once 30 min， once a day， 7 days were as a course. The differences of motor conduction velocity， sensory conduction velocity and therapeutic effect between the two groups were compared. Results The improvement time of clinical symptoms of integrated Chinese and Western medicine group [（2.98±1.05） d] was shorter than that of single western medicine group [（4.98±1.11） d] （P < 0.05）； there were no statistically significant differences of motor conduction velocity， sensory conduction velocity before treatment between the two groups （P > 0.05）， after a course of treatment， both groups were improved， but the motor conduction velocity [（46.56±5.03） m/s] and ensory conduction velocity [（52.12±5.09） m/s] in the integrated Chinese and Western medicine group were significantly faster than those of single western medicine group [（41.25±4.76）， （47.31±6.23） m/s]， the total effective rate （95.56%） was also higher than that of single western medicine group （82.22%）， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Integrated Chinese and Western medicine in the treatment of peripheral neuropathy caused by Oxaliplatin can improve the clinical symptoms rapidly， raise the motor conduction velocity， sensory conduction velocity， enhance the therapeutic effect. The operation of traditional Chinese medicine fumigation is simple， which is easy to be accepted by patients， with strong adaptability， economic benefits， so it is an ideal and reliable therapy method.
[Key words] Integrated Chinese and Western medicine； Oxaliplatin； Peripheral neuropathy； Clinical effect
奥沙利铂（Oxaliplatin）是第三类铂类抗癌药，与其他铂类抗癌药作用相同，体内外试验均表明奥沙利铂具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性与顺铂卡铂无交叉耐药性，奥沙利铂肠道反应、骨髓抑制、肝肾毒性等药物毒性反应发生率较低，但其突出不良反应是外周感觉神经异常，即神经毒性[1-2]。本文应用中西医结合方法治疗奥沙利铂周围神经病变，效果满意，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年1月～2014年12月浙江省台州市第一人民医院诊治的90例应用奥沙利铂化疗中发生周围神经病变的患者作为研究对象（周围神经病变诊断参考奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准评定[3]），入选标准：具有良好的认知能力；预计生存期大于3个月；经医院医学伦理委员会批准，参与研究者均知情同意；排除糖尿病、神经系统疾病及其他药物引起的周围神经病变者。按照随机双盲原则将90例患者分为中西医结合组与单纯西医组，各45例。单纯西医组男26例，女19例，年龄36～73岁，平均（52.45±12.07）岁；神经毒性Ⅰ级18例，Ⅱ级14例，Ⅲ级10例，Ⅳ级3例；基础疾病：肠癌32例，胃癌13例。中西医结合组男22例，女23例；年龄37～75岁，平均（53.02±12.16）岁；神经毒性Ⅰ级19例，Ⅱ级13例，Ⅲ级11例，Ⅳ级2例；基础疾病：肠癌33例，胃癌12例。两组性别、年龄、神经毒性分级、基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 方法
两组患者均实施常规治疗及护理。①单纯西医组给予甲钴胺（国药准字：H20043557，重庆药友制药有限责任公司，规格：1 mL∶0.5 mg）1.0 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每天1次。②中西医结合组在单纯西医组的基础上加用中药治疗：黄芪40 g、桂枝20 g、赤芍15 g、白芍15 g、当归15 g、丹参15 g、鸡血藤15 g、全蝎6 g、蜈蚣2条；偏于上肢者加桑枝、威灵仙；偏于下肢者加牛膝、地龙；疼痛较剧者加片姜黄；肢体发凉者加附子温经散寒。将药物浸泡于2500 mL的水中，煎煮30 min，利用熏蒸桶使蒸汽作用于患处，熏蒸后用浸泡过药物的浴巾淋洗患处，每日1次，每次30 min，7 d为1个疗程。
1.3 观察指标
①治疗效果[4]：显效：症状消失，感觉障碍明显改善或基本恢复，运动传导速度与感觉传导速度增加≥5 m/s以上；有效：症状减轻，运动传导速度与感觉传导速度速度增加，但<5 m/s；无效：症状减轻不明显，运动传导速度与感觉传导速度无明显改变。总有效=显效±有效。②观察并记录两组运动传导速度与感觉传导速度。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
中西医结合组临床症状改善时间[（2.98±1.05）d]短于单纯西医组[（4.98±1.11）d]（t = 2.98，P < 0.05）。中西医结合组治疗总有效率明显高于单纯西医组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。两组治疗前进运动传导速度、感觉传导速度比较差异无统计学意义（P > 0.05），治疗1个疗程后，两组患者均有所提高（P < 0.05），但中西医结合组运动传导速度、感觉传导速度高于单纯西医组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
3 讨论
奥沙利铂属于抗代谢类抗癌药物[5]，是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，属于广谱的细胞周期非特异性药物，以DNA为作用靶点，通过产生烷化结合物而作用于DNA，能够使肿瘤细胞内部DNA出现链间交联以及链内交联，阻断其复制与转录，进而抑制细胞内部DNA的合成，有效抑制人体多种肿瘤细胞株，从而控制患者病情[6]，对铂类耐药肿瘤细胞株不存在交叉耐药的情况，且能够与其他抗癌药物联合治疗，对胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等也均有较好的效果[7]，相对于传统药物顺铂，奥沙利铂有更强的细胞毒作用而无肾毒性，恶心、呕吐发生率也较顺铂低，且不需水化，未发现心脏毒性及严重听力损害。奥沙利铂最大不良反应为外周感觉神经异常，还可表现为注射部位手臂疼痛、肢体末端或颚强直性肌肉收缩、腿痛性痉挛等[8]，具体机制仍未明了，可能机制为[9]：由于钠离子通道兴奋性提高导致细胞应激性升高引起神经细胞损伤；或是背根神经节受损；研究表明铂类会影响背根神经节，该部位富含感觉神经元，且无血脑屏障保护，易受到影响，随着治疗周期的增加，累积剂量增加而加重，累积量达800 mg/m2，出现功能障碍者达10%～15%[10]，在一定程度上限制了其临床应用，甚至有时需要终止治疗，对患者的身心健康乃至生活质量产生不同程度的影响。
奥沙利铂的神经毒性有急性和迟发性，急性神经毒性一般在输注后数小时至几天内发生，迟发性神经毒性一般在几个疗程治疗后发生，急性神经毒性可通过控制奥沙利铂的输注时间（2～3 h），避免冷饮和接触冰冷物体来预防，但迟发性神经毒性的预防和控制尚缺乏有效手段。因此，探讨奥沙利铂神经毒性的防治措施已成为肿瘤治疗中的研究热点，国外目前在临床上研究与应用神经生长因子及神经营养药物提高神经细胞内抗氧化自由基能力，稳定神经细胞膜功能从而保持正常的神经传导功能，应用硫酸镁阻断中枢神经系统的突触传递，并抑制神经纤维的应激性，硫酸镁还能使镁依赖的ATP酶恢复功能，有利于钠泵的运转，但进展不大[11]。在维生素E对顺铂产生的周围神经毒性保护作用的随机对照研究中显示，补充维生素E的实验组较服安慰剂的单纯西医组周围神经毒性明显降低（P < 0.05），但研究病例较少，尚需进行大样本的研究进一步证实[12]。国内应用依达拉奉、钠离子通道阻滞剂、还原型谷胱甘肽、钙剂等在一定程度上可减轻神经毒性症状，但这些研究多数缺乏大规模多中心临床随机验证[13]。甲钴胺是维生素B12的衍生物，是一种内源性的辅酶B12，可渗入神经细胞的细胞器内，参与抗酸蛋白质和脂质的代谢，在合成轴突的结构蛋白质中起重要作用，在转甲基过程中，作为甲基的供体，它可帮助神经细胞从脑磷脂合成卵磷脂，从而修复损伤的神经纤维，加快神经传导速度，具有促进神经内核酸、蛋白、脂肪代谢的作用，从而促进DNA、RNA的合成，且能促进髓鞘的主要构成脂质卵磷脂的合成，从而提高髓鞘的形成，加快修复损伤的神经组织，改善神经组织传递及代谢障碍，促进轴索内运输和轴索的再生[14]，本文单纯西医组应用甲钴胺治疗取得一定效果，总有效率为82.22%。
中医认为化疗药物多属热毒炙盛，伤及气阴，阴虚筋脉失濡，气虚推动无力，血液运行不畅，奥沙利铂乃大毒之品，造成真阳亏损，温煦不足，推动无力，阳气不能达于四末，阴血亏虚不能充盈血脉，遇寒则营血凝滞，运行不畅，出现手足麻木或疼痛[15]，归属于祖国医学“痹证”、“血痹”的范畴[16]。张景岳云，“人之生气，以阳为主，难得而易失者惟阳，既失而难复者亦惟阳者”，又云，“阳虚者，宜补而兼暖，干姜，附子，肉桂之属是也”，正所谓“益火之源以消阴翳”[17]，本文方中重用黄芪补气为君药，白芍养血和营，桂枝通经脉以助气血运行，当归、丹参、赤芍、鸡血藤、全蝎、蜈蚣等养血活血，温经通脉，疏风通络。现代药理研究表明：黄芪可改善微循环，清除自由基，抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞，增强神经生长因子作用，有利于神经细胞损伤的恢复，又有双向调节血糖的作用；当归、丹参、赤芍可降低血黏度，改善微循环，从而改善神经功能，尤其藤类药行经通络，虫类药擅走窜疏通经络，诸药合用，随证加裁，气血充足，经脉畅通，肢体得养，肌肉筋脉功能得以恢复[18]。中药熏洗作为一种透皮外治的方法广泛运用于临床，将中药煎煮后利用熏洗桶的熏蒸效果使患者腠理大开，通过皮肤吸收药物，以达到疏通腠理、祛风除湿、清热解毒的效果，经皮给药系统可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，不受胃肠道酶、消化液、pH值等诸多因素的影响，可提高生物利用度，提供可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，提高疗效，减少给药次数等，具有超越一般给药方法的独特优势[19-22]，目前国内在中药的熏洗治疗中，绝大部分应用在糖尿病的周围神经病变，对中药熏洗在奥沙利铂所致周围神经病变中的应用较少，因此，通过中药熏洗治疗奥沙利铂所致的周围神经病变能够起到重要作用。本文结果显示中西医结合组临床症状改善时间短于单纯西医组（P < 0.05），两组治疗前运动传导速度、感觉传导速度比较无显著性差异（P > 0.05），治疗1个疗程后两组患者均有所提高（P < 0.05），但中西医结合组运动传导速度、感觉传导速度高于单纯西医组，治疗总有效率也高于单纯西医组（P < 0.05）。
综上所述，中西医结合治疗奥沙利铂周围神经病变，能够迅速改善临床症状，提高运动传导及感觉传导速度，提高治疗效果，改善患者生存质量，同时中药熏洗治疗操作简单，患者易接受、适应性强、经济实惠，是一种较为理想可靠的治疗方式。
[参考文献]
[1] 柯丹丹，贾立群，娄彦妮.奥沙利铂致周围神经病变的中医外治研究进展[J].中日友好医院学报，2014，28（1）：56-57.
[2] 戴玲玲.奥沙利铂神经系统毒性与防治[J].中国实用医药，2013，8（23）：131-132.
[3] Levi F，Misset JL，Brienza S，et al. A chronopharmacologic phase Ⅱ clinical trial with 5-fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. Highantitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer [J]. Cancer，1992，69（4）：893-900.
[4] Velasco R，Bruna J. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy：an uesolved Issue [J]. Neurologia，2010，25（2）：116-131.
[5] 丁蓉，霍介格，汪悦，等.当归四逆汤防治奥沙利铂周围神经毒性的临床观察[J].南京中医药大学学报，2014，30（5）：432-433.
[6] Luceheua M，Lonardi S，Bergamo F，et al. Incidence of atypical acute nerve hyperexcitability symptoms in oxaliplatin treated patients with colorectal cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（6）：899-902.
[7] Cortinovis D，Alberti P，Frigeni B，et al. Neuroprotectant agents against oxaliplatin induced neurotoxicity：lackings，facts and future prospective [J]. Ann Oncol，2013，24（5）：1418-1419.
[8] 棼皋磊.谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性的临床效果观察[J].中国现代药物应用，2014，8（19）：143-144.
[9] 李风姣.补阳还五汤和弥可保联合中药熏蒸防治化疗后周围神经病变的临床观察[J].湖南中医药大学学报，2013，20（2）：41-42.
[10] 蒋梅.奥沙利铂神经毒性的中西医防治研究策略[J].内蒙古中医药，2012，25（9）：93-95.
[11] 董梅，邢镨元，刘鹏，等.钙镁制剂和谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性的效果观察[J].中华肿瘤杂志，2010， 32（3）：208-211.
[12] 曹顺金.黄芪桂枝五物汤加味防治奥沙利铂所致外周神经毒性疗效观察[J].光明中医，2013，28（1）：88-89.
[13] 聂冬辉，霍介格，曹鹏.中西医治疗奥沙利铂神经毒性的研究进展[J].现代肿瘤医学，2013，21（6）：1404-1406.
[14] 徐娟.甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床研究进展[J].中外健康文摘：临床医师，2008，5（7）：322-323.
[15] 景晶，徐国暑，孙大兴.自拟肠神方预防奥沙利铂慢性周围神经毒性临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2013， 23（10）：790-793.
[16] 梁学书.益气理血愈风汤防治奥沙利铂所致外周神经毒性反应46例[J].中国中医药科技，2012，19（1）：94-95.
[17] 吴敏华.益气活血法与健脾补肾法预防奥沙利铂相关神经毒性[J].中华中医药学刊，2012，30（1）：111-112.
[18] 李燕.中药熏洗治疗痹症的临床效果探讨[J].中医临床研究，2013，5（17）：60-61.
[19] 王志兴，钱茜，梁云武，等.黄芪桂枝五物汤熏蒸治疗糖尿病周围神经病变的疗效研究[J].现代医院，2012，12（11）：21-24.
[20] 张亚娟，黄皓月，范英，等.中药沐足联合穴位按摩治疗糖尿病周围神经病变[J].现代医院，2013，13（5）：66-67.
[21] 李鹏鸟，魏薇.国医大师李振华教授温经通痹散熏洗治疗下肢循环障碍60例[J].光明中医，2013，28（9）：1802-1803.
[22] 刘海晔，周洁.癌复康1号减轻草酸铂所致周围神经毒性临床观察[J].河北中医，2008，30（6）：597-598.
（收稿日期：2015-01-19 本文编辑：张瑜杰）
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